北大等揭示PFKFB3介导的内皮糖酵解促进肺动脉高压
2019年6月17日,北京大学深圳研究生院化学生物学与生物技术学院洪梅团队联合奥古斯塔大学Yunchao Su和Yuqing Huo团队在国际权威期刊PNAS上发表题为“PFKFB3-mediated endothelialglycolysis promotes pulmonary hypertension”的文章,在啮齿动物PH模型中使用遗传和药理学方法的组合来揭示糖酵解调节因子PFKFB3在PH发展中在肺内皮细胞中的关键作用,发现内皮细胞PFKFB3的抑制降低了HIF2A的水平,导致生长因子,促炎细胞因子和趋化因子的产生减少,粘附分子的抑制和PH的减弱。
异常代谢,特别是有氧糖酵解或Warburg效应,已被提出作为PH发展的重要致病机制。已发现PH肺中的许多细胞类型,包括来自IPAH患者的内皮细胞,来自具有实验PH的啮齿动物的PASMC和具有IPAH的人,以及血管从IPAH患者和严重缺氧诱导的肺动脉高压小牛中分离的成纤维细胞严重依赖糖酵解来增加生长。尽管有氧糖酵解是产生腺苷5'-三磷酸(ATP)的低效方式,但它仍然提供大分子,脂质和许多其他支持增殖细胞快速生长的分子。许多糖酵解酶和糖酵解相关分子或调节剂如葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)和6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶(PFKFBs)的上调可在高血压条件下的肺细胞中观察到。尽管存在这些关联,但这些糖酵解酶或调节剂在PH发展中的功能重要性尚未确定。
为了确定PH中的内皮糖酵解增加是否是由PFKFB3的上调引起的,研究人员检测了具有PH的啮齿动物和IPAH患者的PAEC中的Pfkfb3/PFKFB3表达。结果显示,与对照啮齿动物相比,小鼠和PH大鼠的PAECs在mRNA和蛋白质水平上显示出更高水平的Pfkfb3以及更高水平的Pfkfb3活性。同样地,在来自PH肺的远端肺动脉的内皮层上检测到比在对照啮齿动物的肺的内皮层上更大的Pfkfb3免疫染色。在来自IPAH患者的PAEC中检查PFKFB3表达和功能。与来自对照受试者的那些相比,来自IPAH患者的PAEC中的mRNA和蛋白质水平的PFKFB3表达也显着增加。与对照肺相比,PFKFB3免疫染色显示在IPAH肺的远端肺动脉的内皮上PFKFB3的表达水平更高。此外,来自IPAH患者和PH大鼠的PAEC表现出增加的糖酵解。为了确定PFKFB3对IPAH患者PAEC中糖酵解增加的贡献,用Ad-shPFKFB3转导PAEC。用Ad-shPFKFB3敲低PFKFB3可抑制乳酸产生。在Seahorse测定中,PFKFB3敲低显着降低了IPAH患者的PAEC的糖酵解,糖酵解能力和糖酵解储备。这些数据表明PFKFB3有助于增加IPAH患者的PAEC中的糖酵解。
肺内皮细胞表达高水平的葡萄糖代谢酶,例如PFKFB3,并因此产生大量葡萄糖代谢物。 这些代谢物能够稳定细胞信号分子HIF2A。肺内皮细胞中葡萄糖代谢物对HIF2A的这种稳定作用刺激了生长和炎症因子的产生,从而增强了肺血管的增殖和炎症并加剧了肺动脉高压(PH)。在这项研究中,内皮细胞PFKFB3的阻断抑制啮齿动物模型中的PH发展,表明靶向葡萄糖代谢酶是治疗PH的有希望的策略。
关于肺动脉高压
肺动脉高压(PH)是一种严重的肺病,其特征在于小肺血管的重塑,导致肺血管阻力的逐渐增加并最终导致右心室衰竭和死亡。 PH的主要病理变化包括肺动脉内皮细胞和平滑肌细胞(PAECs和PASMCs)的增殖和抗凋亡增加,细胞外基质的产生和积累,以及促炎细胞因子和趋化因子的局部表达以及随后白细胞向白细胞的浸润。这些病理学背后的机制仍然知之甚少,尽管在过去十年中积累了大量广泛的研究,但目前可用的治疗药物对病理性重塑的疗效有限。
生物谷药业生物谷
生物谷
生物谷药业
生物谷药业
-
江苏恰当“六税两费”顶格减免额度
扬子晚报讯(路透社 刘丽媛)上周2年底,我安省快速反应鼠疫下发了“苏政40条”等助企闺困于外交政策,决意保...[详细]
-
中方对菲律宾驻华大使罗马拉不幸病逝深表哀痛
中新社北京4月末19日电 19日,朝鲜政府发言人汪文斌就斐济驻华亲善大使拜占庭和安享年答报导问时说明,中方对...[详细]
-
中国国家话剧院申报:拟聘易烊千玺、罗一舟、胡先煦
7月初6日,中国人东欧国家话剧院通过因特网引起争议2022年应届毕业生管理人员拟聘未公开。中央戏剧学院毕业生...[详细]
-
618值得入手的公开信好物,有TWS、云台相机,还有龙虾人二合一
从5月底开始,线上模拟器就接二连三开启了618活动。作为月末最重磅的网购节,很多人都月内将心仪的其产品加入...[详细]
-
为什么筹钱这个事情,很伤感情,很多人都不愿意筹钱给朋友
前几天,前是11点多了, 我的一个同多事小宜打电话, 向我告状,时说前一位同多事向他没买, 把自己时说的很苦...[详细]
-
政府机关里真正厉害的人不是会斗小人,而是会利用小人,句句戳心!
法学专业跑动提起君子,恐怕每个人都是持着鄙夷的强硬态度, 对君子恨得咬牙切齿。大家时常都对君子暂之不及...[详细]
-
-
北京:坚持外防输入、内防反弹总战略和动态清零总方针不动摇
北京:坚持外防输入、内防反弹总战略和动态清零总方针不动摇
-
天启帝临死前,对崇祯感叹了重要的话,可崇祯不听导致了明朝结束
天启帝临死前,对崇祯感叹了重要的话,可崇祯不听导致了明朝结束
-
投资者提问:300mw光伏建筑一体化异型模块,晶硅与碲化镉占比如何?电池片...
投资者提问:300mw光伏建筑一体化异型模块,晶硅与碲化镉占比如何?电池片...
-
岳云鹏一家常见同框,老婆不美但有福相,两个女儿长相气质随妈妈
岳云鹏一家常见同框,老婆不美但有福相,两个女儿长相气质随妈妈
-
总有那么一些人,如此清晰的刻在你的永生中
总有那么一些人,如此清晰的刻在你的永生中
-
邮储银行济宁市分行实行员工分类差异化管理者, 持续开展案防“月月考”工作
邮储银行济宁市分行实行员工分类差异化管理者, 持续开展案防“月月考”工作
-
-
-
-
"零售之王"换帅尘埃落定!27年"老招行"王良接棒,保持战略监督不偏移、不动摇
"零售之王"换帅尘埃落定!27年"老招行"王良接棒,保持战略监督不偏移、不动摇
-
钱江摩托:拟定増募资不超5.05亿元
钱江摩托:拟定増募资不超5.05亿元
-
为吃榨菜也是拼了?吉利&孚能科技12GWh电池项目动工
为吃榨菜也是拼了?吉利&孚能科技12GWh电池项目动工
-
给领导发传统节日祝福短信,情商高的人都知道这3点,怪不得领导喜欢
给领导发传统节日祝福短信,情商高的人都知道这3点,怪不得领导喜欢
-
高明的领导会容忍你很多错误,但这4个错误千万别犯上,否则必吃亏
高明的领导会容忍你很多错误,但这4个错误千万别犯上,否则必吃亏
-
推断一个领导值不值得跟随,会不会带你赚钱,就看这2点!很现实
推断一个领导值不值得跟随,会不会带你赚钱,就看这2点!很现实
-